European Society of Medical Oncology Congress
Barcelona 2019

Sammanfattning av material kring cancerassocierad trombos

Kvällssymposium 2019-09-27 “Medscape Oncology Global – The challenge of thrombo-inflammation in cancer. The interplay of factors that impact outcome”

Ledande forskare och läkare höll föredrag om olika aspekter av cancerassocierad trombos (CAT). Ett tillstånd som är den näst vanligaste orsaken till död hos cancerpatienter och som orsakar stor morbiditet. Man var överens om att det behövs en helhetssyn på patienten för att utvärdera vad för behandling eller prevention av trombos som är lämplig. Det är därmed svårt att skriva exakta riktlinjer som skulle gälla vid all cancer. 

Vid screening hos symtomfria cancerpatienter har hälften en venös tromboembolism (VTE). Cancerpatienter har 6-7 gånger ökad risk för VTE, mer uttalat vid pancreas-, lung-, ventrikel- och hjärntumörer. Mekanismen bakom fenomenet varierar. Vissa tumörer kan t.ex. uttrycka tissue factor som då kan binda till cirkulerande Faktor VII i blodet och dra igång koagulationskaskaden utan att någon yta blottats i kärlväggen. Tumörer kan även utsöndra enzymer som hindrar nedbrytning av fibrin i en bildad VTE. Sådana tumöregenskaper är prognostiskt ogynnsamma. Man har också sett att immunceller som aktiverats av cancern kan bidra till CAT, kromatin ur apoptotiska neutrofiler tycks verka trombotiskt. Även vissa cytostatika som Doxorubicin och Cisplatin ökar risken, precis som antihormonell behandling med Tamoxifen eller nylig operation.

Sedan CLOT-studien 2003 har lågmolekylärt heparin (LMWH) varit standardbehandling vid CAT, då vid jämförelse mot Warfarin. Sedan dess har nya orala antikoagulantia (NOAK) tagit stor plats i trombosbehandling över lag, men vi vet ännu inte helt hur vi ska implementera detta vid CAT. Det presenterades två studier med NOAK vs. LMWH, Select D och Hokusai. I båda studierna var risken för ny trombos lägre med NOAK (dock ej signifikant i Hokusai) men det innebar tyvärr också ökad risk för stor blödning. Det innebar även en högre risk för blödning ur hjärnmetastaser. Tolkningen är att man behöver selektera de patienter som kan tåla NOAK.

Man har sedan länge sett att blödningsrisken är hög vid all GI-cancer, och för denna grupp var den negativa effekten, inte så förvånande, större. Esofaguscancrar uteslöts t.o.m. i ena studien då 4/11 som hade inkluderats att få NOAK fick blödningskomplikation. NOAK bör också användas med försiktighet vid samtidig trombocythämning, njur-/leversvikt eller där man har skäl att misstänka sänkt upptag från tarmen. Även patienter med omfattande polyfarmaci kan vara olämpliga för NOAK på grund av att samma nedbrytningsenzym i levern kan behövas. Detta gäller inte minst cytostatika där det kan få mycket toxisk effekt vid ackumulation. Ibland efterfrågas någon substans att mäta i blodprov för att kunna utvärdera NOAK:en, det skulle dock innebära en återgång, då ju PK-provtagning vid Warfarinbehandling var något man ville frångå. 

Frågan kring hur länge man bör behandla efter en påvisad trombos diskuterades. Så som diskuterades ovan kan olika faktorer spela in för att besvara det, vilket också avspeglades i att publiken svarade varierat i mentometerfrågor i ämnet. Konsensus var ändå att 6 månaders behandling med LMWH var minimum, och om det gällde en metastaserad sjukdom där man ju då hade tumör kvar, bör ytterligare antikoagulantiabehandling bedömas individuellt. 

Om det rör sig om typiskt trombotiska tumörer som lunga eller pancreas är indikationen för fortsatt behandling starkare, precis som immobilisering eller pågående cytostatikabehandling. Vid GI-cancer, tidigare ulcus, patient med hjärntumör eller äldre patient med polyfarmaci t.ex. bör fortsatt LMWH rekommenderas. I fall med låg blödningsrisk kan man dock gå över till NOAK om behandlingen skall fortgå efter 6 månader. Hjärnmetastas är dock inte en absolut kontraindikation för NOAK, men den högre blödningsrisken bör vägas in.

Det tycktes finnas en konsensus kring hanteringen av ny trombos under pågående behandling, oavsett LMWH och NOAK:

1. Kontrollera compliance och att dosen är korrekt.
2. Ge 125% av normaldos LMWH.

Profylaktisk antitrombotisk behandling kan också bli aktuell. Det har inte visats ha effekt på hela cancerpopulationen, utan behöver selekteras enligt samma kriterier som för de som skall ha fortsatt behandling efter de första 6 månaderna efter en påvisad CAT.

Poster #1772P 2019-09-28 “Prevalence venous thromboembolism based on intensive screening for patients with advanced solid tumor in prospective observational study”

Japansk multicenterstudie som ämnade ta reda på frekvensen av venös tromboembolism (VTE) hos vuxna japanska patienter med lokalt avancerad eller metastaserad tumör med hjälp av CT, ultraljud ben samt D-dimer. 860 patienter inkluderades. Samtliga hade planerad cytostatika, och performance status (PFS) var därmed bra, 92% hade 0-1 och endast 8% PFS2. Undersökningar utfördes vid start, efter 12 och 24 veckor. Hela 71% av patienterna hade lungcancer.

Incidensen vid start var 11,3%, 16,8% efter 12 veckor och 14,1% efter 24 veckor. Den totala prevalensen blev 22,6%. Högst var siffrorna för gyncancer, hepatobiliär- & pancreas cancer samt GI-cancer I fallande skala. De flesta fallen var asymtomatiska, men profylax bör övervägas i större utsträckning konkluderar man. Det framkommer tyvärr inte i abstractet hur patienterna har selekterats, är ju en stor majoritet lungcancer vilket gör de andra grupperna relativt små. Det framkommer inte heller diagnoskriterier utifrån undersökningsmodalitet, exempelvis hur D-dimer har spelat in.

Poster #1773P 2019-09-28 ”Short-term outcomes of cancer patients with pulmonary embolism according to the setting (hospital acquired vs. outpatient) at diagnosis”

Spansk/Österrikisk studie där man ville undersöka om man kan dra prognostiska slutsatser utifrån hur lungemboli vid cancersjukdom presenterar sig. Man inkluderade 617 konsekutiva patienter vid trombosdiagnos och uppföljning skedde efter 30 dagar. Då kontrollerades överlevnad, specifik död i lungemboli, samt större blödning och ny trombos. 85% var polikliniska vid diagnos. Cancerlokal varierade, men flest, 1/3, var lungcancerpatienter. 79% var metastaserade och 47% hade pågående cytostatika. 

Mortaliteten efter 30 dagar var 15% och detta var vanligare i den icke-polikliniska gruppen. Lungemboli-specifik död var endast 3% och varken det, ny trombos eller blödning uppvisade någon signifikant skillnad mellan de polikliniska och icke-polikliniska patienterna.

Poster #1774P 2019-09-28 “Patient-reported outcomes associated with switching to Rivaroxaban for the treatment of venous thromboembolism (VTE) in patients with active cancer”

En internationell prospektiv studie, COSIMO, där man undersökte patientrapporterad data efter byte från lågmolekylärt heparin (LMWH) eller Warfarin till Rivaroxaban efter cancerassocierad trombos. Patienterna fick rapportera hur behandlingen hade gått efter 1, 3 & 6 månader utifrån ett formulär (ACTS). Detta berörde såväl upplevelse av behandlingen som biverkningar. 

Av de 509 som inkluderades vid start fullföljde 253 patienter. Vid alla 3 tillfällen rapporterades en signifikant förbättring av ACTS-summan jämfört med vid start, talandes för att patienterna föredrog Rivaroxaban. Dock framkom det inte I abstractet om det var någon som ådrog sig större blödning t.ex. Detta fanns som punkt I ACTS-formuläret men är inte specificerat. Men man kan föga förvånande konstatera att majoriteten av patienterna föredrog en NOAK framför LMWH eller Warfarin.

Poster #1775P 2019-09-28 “Incidence of vascular thromboembolism events in cancer patients receiving immunotherapy: A single institution experience”

Spansk retrospektiv studie där man inkluderat centrats samtliga patienter som under 6 år fått immunterapi med PD-L1- och/eller CTLA4- hämmare. Av de 229 patienter som inkluderades hade ca 50 % lungcancer och 25 % malignt melanom.  

7,9 % hade fått en trombos, 16/18 var venösa. Det motsvarade ca 10 % både I lungcancergruppen och melanomgruppen. En mindre grupp var njurcancerpatienter, och i denna undergrupp hade endast 3,7 % fått trombos, men det var i definitiva antal bara 1/27. De tromboserna som var symtomatiska var signifikant förenade med sämre prognos avseende överlevad (OS). Slutsatsen blir att trombosrisken är fortsatt hög vid malignitet trots/under immunterapi.

Poster #1776P 2019-09-28 “High incidence of venous thromboembolic events (VTE) in patients with diffuse large B-cell lymphoma”’

En Jordansk studie på 393 patienter där man utgick från tidigare data på hela lymfomgruppen som uppskattat venös trombosrisk mellan 1,5% – 14,6%, syftet var att undersöka diffust storcelligt B-cellslymfom specifikt. Samtliga patienter fick behandling med cytostatikakombinationen R-CHOP.

I hela gruppen fick 14,5% en venös trombos, och bara 1% (4 st) var associerad med någon venös kateter som PICC-line eller venport. De flesta fick sin trombos under pågående cytostatikabehandling. Högt stadium av sjukdom, hög poäng på hematologernas prognosskala IPI samt högt laktatdehydrogenas (indikerande allvarligare tillstånd) förknippades med ökad trombosrisk, medan man inte kunde påvisa ett sådant samband med kön, ålder, BMI eller Khorana riskscore. Alltså tycks denna tumörgrupp ligga i det högre intervallet vad gäller trombosfrekvens, och i detta fall hade Khorana riskscore ingen prediktiv effekt vilket däremot IPI hade.

Poster #707P 2019-09-29 “Cancer-associated thrombosis with pancreatic cancer and its correlation with plasma tissue factor level: A Japanese prospective cohort study”

Pancreascancer är en tumörgrupp där patienterna är mycket benägna att utveckla tromboser. Glykoproteinet Tissue Factor (TF) som är lokaliserat i kroppens cellmembran utgör en viktig nav i koagulationskaskaden som reglerar vår hemostas. TF tycks även kunna produceras av cancerceller själva och tidigare studier på västerländsk befolkning har visat att hög nivå av TF i blodet korrelerar med högre incidens av cancerassocierad trombos hos patienter med pancreascancer. I studien ville man testa om detta stämmer även i japansk befolkning.

197 patienter med pancreascancer som inte hade erhållit någon annan behandling mot sjukdomen än operativ åtgärd rekryterades. TF i plasma analyserades vid start och sedan var 3:e månad i 12 månader. 13 patienter utvecklade trombos under den tiden (9 venösa och 4 arteriella), och man fann att dessa i median hade en högre plasmakoncentration av TF, dock fanns det ett stort överlapp mot gruppen som inte fick trombos. Man kunde inte se något samband mellan t.ex. TF-koncentration och kön, performancestatus eller ålder dock tycktes högt Ca 19-9 även korrelera mot högre TF. Man kunde inte se att cancerassocierad trombos var lika vanligt vid pancreascancer som i västerländska kohorter.

Poster #1916P 2019-09-30 “Platelets from metastatic cancer have increased aggregation and activation”

En brittisk studie där 17 friska frivilliga jämfördes mot 62 patienter med metastaserad malignitet. Man hade hypotesen att tumörceller aktiverar trombocyter, som då aggregerar och antas underlätta tumörcellens vidhäftning vid kärlvägg samt förmåga att ta sig genom kärlväggen och på så vis sätta metastaser. Man ville även undersöka effekt in vitro av trombocytaggregationshämmande preparat (Ticagrelor + Aspirin (ASA)). P-selektin och Fibrinogen är ytproteiner som ingår i trombocytens aktiveringsprocess. Man undersökte plasma och fann hos cancerpatienterna:

1. Signifikant mer spontan aggregering. 
2. Ökad förekomst av P-selektin på cellytan, men ingen effekt påvisades av att ASA + Ticagrelor tillsattes. 
3. Tendens till ökad Fibrinogen på cellytan, men ej signifikant – dock såg man här en tydlig sänkning i Yt-fibrinogen då ASA + Ticagrelor tillsattes till plasman.

Poster #1970P 2019-09-30 “Aspirin and Ticagrelor for the prevention of tumor cell induced platelet aggregation”

Samma forskargrupp som ovan har utvecklat teorin om att trombocytaggregationshämmarna Ticagrelor + ASA skulle kunna användas I anti-metastatiskt syfte. Plasma från 20 friska frivilliga samt 10 bröstcancerpatienter och 6 koloncancerpatienter undersöktes vid flera tillfällen. De sattes på singelbehandling med en av terapierna under 2 veckor, följt av 2 veckor wash out och sedan crossover och 2 veckors behandling till och till sist kombinationsbehandling ytterligare 2 veckor. 

Vid baseline påvisade man åter att det var ökat uttryck av P-selektin och Fibrinogen på tumörcellens yta. Det var också signifikant i bröstcancergruppen att Ticagrelor ensamt eller i kombination minskade yt-uttrycket av Fibrinogen. I koloncancergruppen ledde både kombinationen och båda preparaten var för sig till minskad trombocytaggregering. Tanken är alltså att detta i förlängningen skulle kunna utgöra ett behandlingsfokus för att motverka metastasering.
Proffered paper session: supportive and palliative care 2019-09-28 “Prediction of serious complications in patients with cancer and pulmonary embolism: Validation of the EPIPHANY index in a prospective cohort of patients from the PERSEO study”
En spansk multicenterstudie som ville undersöka värdet av EPIPHANY-algoritmen. Den indelar patienter i riskgrupper baserat på olika parametrar som hypotoni, trombocytopeni och hypoxemi vid lungembolidiagnos för att värdera sannolikheten för komplikationer på kort sikt. Man rekryterade 463 patienter som diagnostiserades med lungemboli med sedvanliga modaliteter. 60% var subkliniska och resterande symptomgivande, dock hade 68% hemodynamisk påverkan vid undersökning. Efter scoring bedömdes 22% vardera som låg- & mellanrisk och 56% som högrisk.

Vid kontroll efter 15 dagar bedömdes frekvens av allvarliga komplikationer och man fann att det låg på 3% i lågriskgruppen, 6% I mellanriskgruppen och 26% I högriskgruppen. Mediantiden till komplikation var 5 dagar och utgjordes till största del av andningssvikt, större blödning och hypotoni. Av de 28 patienter som hade avlidit var 2 stycken mellanrisk och övriga högrisk. Således är detta ett instrument som kan bidra till klinisk uppskattning av prognosen i denna setting.

Practicing oncology: Special issues in real life 2019-09-30 “Thrombosis in cancer patients” + “Overview and different options for thrombosis treatment”

Sessionen innehöll en del patientfall, diskussion kring profylaktisk koagulationshämmande behandling och NOAK’s plats. Man underströk att cancerassocierad trombos (CAT) är en egen entitet, och att regler för behandling vid annan VTE inte kan direkt översättas. Att få en CAT är prognostiskt mycket dåligt, framförallt senare I ett sjukdomsförlopp. 

Avseende profylax vid inläggning resonerade man kring att det ej skall vara rutin om man ex. läggs in för planerad cytostatikabehandling. Däremot om man även har något ytterligare som infektion, kraftig progress eller att man blir immobiliserad bör detta övervägas. Hos polikliniska cytostatikapatienter finns det 2 studier på olika NOAK som har visat att behandling sänker frekvensen VTE från 7% till 2% på bekostnad av en ökad blödningsrisk från 1% till 2%. Störst effekt sågs hos pancreascancerpatienter samt de med högt score på “Khorana risk score”.

När det gäller profylax efter större kirurgiskt ingrepp var alla överens om att antikoagulation 4 veckor post-operativt borde vara regel och I dessa lägen är enbart lågmolekylärt heparin (LMWH) aktuellt.

Avseende jämförelse NOAK – LMWH redogjordes för en vinst med NOAK på 4-9% i minskning av ny VTE, till priset av ökad större blödning med 3-5%. Dock bedömdes inte NOAK lämpligt vid GI-cancer pga. särskilt hög blödningsrisk. Även tidigare ulcus, njursvikt och samtidig trombocythämning talar för LMWH. I nuläget har vi inte heller ett säkert antidot mot NOAK medan Protrombin-komplex finns för LMWH. Vid NOAK-behandling behöver man även ha interaktioner och påverkad absorption av tabletten I åtanke. Man dömde helt ut Warfarin, men man skall ha i åtanke att de upplägg många studier görs i erbjuder inte den fina PK-kontroll som vi i Sverige har.

När det gäller behandlingslängd verkar det inte finnas någon konsensus. Att behandla en VTE i minst 6 månader verkar klart, men därefter? Resonemanget var att se på andra riskfaktorer I medicinering, immobilisering, fortsatt cytostatika, tumörgrupp etc. och ta beslut individuellt. Om det inte rör sig om GI-cancer, bör man I sådant läge även byta till NOAK för att underlätta för patienten.

Christine Jaredsson, ST-läkare, Södra Älvsborgs sjukhus

Rekommenderad fortsatt läsning